CALIBRATE-LC/EC-CRT研究登陆Mol Cancer,液体活检助力NSCLC精准放化疗

CALIBRATE系列-肺癌放化疗-王绿化教授、毕楠教授

导读

根治性放化疗(CRT)是目前局晚期不可切除NSCLC患者临床标准治疗方法。尽管部分患者可从同步放化疗中获益,但大部分患者仍然会发生疾病进展(PD)。对于预后差的患者需要及时调整治疗策略,比如加入巩固性免疫治疗。因此,探索患者治疗早期可预测长期预后的生物标志物尤为重要。

中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队,前瞻性对接受根治性放化疗的NSCLC患者进行多个时间点的ctDNA动态监测,分析各个时间点ctDNA水平与预后的相关性。相关研究成果发表在Molecular Cancer(IF=41.444)。本研究是继美国斯坦福大学团队2017年Cancer Discovery和2020年Nature Cancer研究之后,亚洲首项探索ctDNA动态变化预测局晚期NSCLC放化疗疗效的高质量队列研究!

研究亮点

1 ►  基于前瞻性研究设计,揭示了根治性放化疗患者ctDNA动态变化特征。

2 ►  在五个不同时间点分别采集患者的外周血分析其ctDNA的动态变化与预后的相关性,明确了ctDNA动态监测的最佳时间点。

3 ►  进一步拓展了ctDNA的临床应用范围,可用于评估局晚期NSCLC患者根治性放化疗的预后,进而及时调整治疗方案。

研究设计

本研究共入组55例患者,分别在基线、放化疗第4周、放化疗后1个月、放化疗后3个月、PD时共5个时间点(TP0-TP4)采集血浆样本进行检测(图1)。55名患者的中位年龄为62岁,81.8%为男性,腺癌和鳞癌分别占比45.5%和50.9%。此外,研究纳入其他20名接受CRT的NSCLC患者作为外部测试集,以验证发现集的结果(图1)。两个数据集具有相似的统计学和临床特征。

图1. 研究路线

研究结论

1、基线ctDNA与疾病/肿瘤状态相关,但并不能很好的预测患者的预后

患者的TNM分期与基线ctDNA状态密切相关。基线ctDNA阳性的患者往往患有更晚期的疾病(图2B)。不同TNM分期的患者游离DNA(cfDNA)总量基本保持不变,而 ctDNA 水平随着TNM分期的增加呈现整体上升趋势(图2C,D)。可见,基线ctDNA水平与疾病分期、肿瘤大小和区域转移呈正相关。

图2 (B-D). 基线ctDNA与病理亚型和分期的关系

根据患者的基线ctDNA状态对患者进行分层。尽管基线ctDNA阴性的患者比阳性的患者,无进展生存期(PFS)和总生存期 (OS)有更优的趋势,但两者均未达到统计学意义(图2E和F)。这意味着,基线ctDNA不能成为CRT/RT治疗的局部NSCLC患者的预后生物标志物。

图2 (E,F). 基线ctDNA状态与预后的相关性分析

2、放化疗后1个月的ctDNA状态与预后高度吻合

研究人员对患者接受治疗后的4个时间点分别进行ctDNA动态监测。结果显示,这4个时间点的ctDNA均能在一定程度上预测患者预后,而TP2时间点的ctDNA区分预后良好和不良患者的性能最优。TP2时间点ctDNA阴性患者的PFS和OS显著优于该时间点ctDNA阳性患者(p<0.0001;p=0.0016)(图3A,B)。考虑到脑转移会影响到ctDNA的释放,研究进一步分析了不排除/排除脑转移患者两组人群的风险比。结果仍然显示,在TP2时间点ctDNA阴性患者的PFS和OS均仍显著优于阳性患者(p值均小于0.05)(图3C)。

作为代表性病例,图3D展示了一名IIIA期SCC并接受CRT的男性患者的影像学结果,该患者在初始诊断时有相当水平的基线ctDNA,在TP2时无法检测到ctDNA,相应地,他的肿瘤在CRT后显著缩小。直到最后一次随访,患者保持疾病无进展至少28个月。

图3 (A-D). 各时间点ctDNA特征与预后的相关性分析(A-C);代表性病例展示(D)

同时,研究人员用20名III期NSCLC患者的测试集对这一结果进行了验证(图3E)。以上结果均表明,CRT/RT后1个月是收集血浆样本以预测患者预后的最佳时间点。

图3 (E, F). 验证集中CRT后一个月的ctDNA与预后的相关性(E);根据动态监测结果不同分组患者的预后差异(F)

3、ctDNA的动态变化具有预后预测价值

研究人员根据ctDNA动态监测的结果将患者分成4组:Group 0,在所有时间点ctDNA均为阴性的患者;Group 1,基线ctDNA阳性,治疗后清零且PD前ctDNA均为阴性的患者;Group 2,基线ctDNA阳性,治疗后ctDNA水平降低,但PD前未清零的患者;Group 3,基线ctDNA阳性,PD前ctDNA水平相对于基线升高的患者。Group 0和Group 1患者的PFS和OS优于Group 2和Group 3的患者(图3F)。另外,PD前最后一次随访,ctDNA清零与患者的临床结果密切相关(图4)。

图4. PD前最后一次ctDNA状态与预后的相关性

结语

本研究前瞻性入组了根治性放化疗患者,研究提示:【1】放化疗后1个月后的ctDNA特征可用于预测放化疗的预后;【2】ctDNA持续动态变化特征也可以用于预测预后。本研究表明ctDNA动态监测可精准指导非小细胞肺癌患者根治性放化疗的临床获益。

本研究中基因检测技术由世和基因提供。

参考文献

Yang, Y., Zhang, T., Wang, J. et al. The clinical utility of dynamic ctDNA monitoring in inoperable localized NSCLC patients. Mol Cancer 21, 117 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01590-0